Biotehnološki pristopi

Trenutno je daleč perspektivna pot do dolgoživosti biotehnološka. Sicer se vsi ne strinjajo povsem, kako se je po tej poti podaljševanja življenja najbolje lotiti. Nekateri menijo, da se je staranje “programirano” – da se je razvilo skozi evolucijo, ker je koristno za vrsto. Iz te predpostavke sledi ideja, da je program mogoče spremeniti – telesu z vnosom ustreznih molekul ali na kak drugačen način sporočiti, naj se ne stara. Drugi pa menijo, da je staranje “obraba” telesa in da je to najbolje popraviti – telo pomladiti. Najbolj vidna zagovornika tega pristopa sta pionir stremenja k dolgoživosti Aubrey de Gray in SENS Research Foundation. Tudi v društvu se nagibamo k temu pristopu, čeprav smo odprti tudi za druge možnosti. V nadaljevanju skozi odgovore in vprašanja razložimo, kako deluje, in pojasnimo še marsikaj glede pomlajevanja.

1. Kaj pravzaprav pomeni beseda “pomlajevanje”?

Če pri izrazih kot so “proti staranju” in “pomlajevanje” takoj pomislite na kozmetiko in nego kože, je potrebno takoj omeniti, da naša tema nima s tem prav nič skupnega. V primerjavi z drugimi ukrepi proti staranju, se tukaj “pomlajevanje” nanaša na ciljno intervencijo v človeškem telesu, s katero ne le upočasnimo, temveč v celoti obrnemo biološki proces staranja, ki ne vpliva le na kožo, ampak tudi na vse ostale organe in dele telesa. Eden od obetavnih in dobro poznanih pristopov se imenuje “Inženirske strategije za zanemarljivo staranje” (angl. “Strategies for Engineered Negligible Senescence”[1], ali na kratko SENS), ki ga zdaj izvaja vedno bolj razvijajoča se industrija.

Načrt SENS temelji na dejstvu, da je človeško telo le zapleten stroj z gibajočimi deli. Biološki stroji – opredeljeni kot biostrukture, ki opravljajo določene funkcije – v katerih se s časom začnejo kopičiti poškodbe (to so neugodne spremembe v strukturi) kot posledica njihovega normalnega delovanja. To je posledica zakonov fizike, katere je mogoče opaziti tudi v vsakdanjem življenju: dlje časa kot avto deluje, bolj se obrablja. Ker funkcija stroja izhaja iz strukture, poškodbe, če so dovolj velike, povzročijo težave v delovanju, in kopičenje poškodb vodi v vsevečje poslabšanje funkcije. Tudi človeške celice in organi utrpijo poškodbe zaradi stalnega delovanja (v živih bitjih temu pravimo metabolizem), kar tudi vpliva na funkcije organizma. V primerjavi z avtomobili ima naše telo mnoge mehanizme za samopopravilo, ki kljubujejo hitremu zatonu v delovanju celic in organov. Vendar ti mehanizmi niso popolni in se v njih sčasoma začnejo kopičiti vse večje poškodbe, kar vodi v preseg tolerančnega praga celic in organov: po domače povedano, telo začne imeti težave pri vzdrževanju svojih funkcij (glej bolezni starosti, kot so srčni infarkti, Parkinsonova in Alzheimerjeva bolezen), kar seveda vodi v prenehanje delovanja telesa.

Torej je staranje prej mehanski kot pa biološki pojav, vendar kako ga lahko strnemo v definicijo? Pogosto se pravi, da je staranje zelo težko opredeliti. To je res, če iščemo definicijo, ki ustreza vsem namenom. Ko pa pridemo do intervencij proti procesu staranja, je poenoteno in nesporno opredelitev lahko najti. Tipična definicija se glasi: staranje je kopičenje stranskih učinkov metabolizma, ki sčasoma spremenijo strukturo naših teles do te mere, da jih postopoma naredi manj funkcionalne.

Cilj SENS-a je torej redno popravljati molekularno in celično škodo na telesu (torej zgoraj omenjeni “stranski učinki presnove”) in jih tako ohranjati pod omenjenim pragom [2]. Ta vzdrževalna dela in popravila, ki jih poznamo pri strojih, je mogoče opaziti tudi pri avtomobilih, ki so stari že več kot 100 let in so sprva bili zasnovani za 15 letno rabo, vendar še vedno delujejo tako dobro kot novi [3]. Še vedno delujejo, ker so ljudje za njih dovolj temeljito skrbeli. Seveda pa moramo pri ljudeh popravljati druge vrste poškodb: Medtem ko imamo pri avtomobilih opravka z obdelovanjem karoserije s sredstvi proti rjavenju in zamenjavo postaranih delov z novimi, imamo pri naših telesih opravka z matičnimi celicami in encimskim odstranjevanjem odpadnih snovi (za konkretni opis potrebnih terapij se obrnite na naš odgovor na vprašanje “Kako naj bi to delovalo v podrobnosti?”). Vsekakor pa je načelo enako v obeh primerih: z ustrezno tehnologijo je mogoče ohraniti njegovo strukturo in funkcionalnost le dokler se sistemu posveti dovolj časa in se vanj vloži dovolj energije.

Raziskovalci, ki sledijo temu pristopu, ne želijo staranja pozdraviti kot okužbo z enim samim zdravljenjem. Takšen pristop bi zahteval temeljito razumevanje človeškega metabolizma, kar pa danes še nimamo – nasprotno, le površinsko ga raziskujemo, če sploh, saj je naš metabolizem izjemno kompleksen sistem z neskončnimi interakcijami [2]. Cilj je imeti veliko boljši nadzor nad staranjem z rednim obračanjem procesa staranja [4]. Zato se izkorišča dejstvo, da ni potrebno vedeti, kako je prišlo do poškodbe, da bi jo lahko popravili. Avtomehanik, ki zamenja vetrobransko steklo, ne potrebuje podatkov o velikosti in sestavi kamna, ki je steklo poškodoval. Prav tako nam ni potrebno poznati podrobnosti kemije prostih radikalov, da bi nevtralizirali mitohondrijske mutacije. Za zdravljenje pa to nima nobenega pomena, razen dejstva, da se mora zdravljenje izvajati redno.

2. Potemtakem, ali se s takimi posegi podaljušuje trpljenje?

Ne. Namen pomlajevalnih terapij je podaljšati posameznikovo zdravo obdobje življenja. Mnogi ljudje, ko slišijo izraz “pomlajevanje”, takoj dobijo idejo, da bi to le podaljšalo življenjsko obdobje, ki je zaznamovano z bolečinami in krhkostjo, v kateri se danes nahajajo starejši ljudje [5]. To je znano tudi kot tako imenovana Titonova napaka (angl. Tithonus error). Vendar pa terapije, o katerih govorimo, temeljijo na preprečevanju, da bi ljudje sploh prišli v to fazo življenja. Zmaga nad staranjem ne bo podaljšala te faze, temveč jo bo odpravila. Tako ne bo več deleža populacije, ki bi zaradi svoje starosti bila šibka, bolna in krhka.

Mimogrede, teorija in podatki jasno nakazujejo, da ni mogoče bistveno podaljšati življenjske faze zaznamovane s krhkostjo – in ne zaradi dejstva, da je krhkost nevarna [5]. Načelo je preprosto: če popravljate stroj, ki je skoraj pokvarjen, samo do točke, ko deluje le tako-tako, se bo prej ali slej še vedno pokvaril, ker se je nabralo preveč škode in je zato še vedno dovzeten za okvaro. In tako kot pri strojih, ki jih izdeluje človek, je naše telo le tako močno, kot je njegov najšibkejši člen.

3. Kaj pomeni “ubežna hitrost staranja” (angl. “longevity escape velocity”)?

V našem prvem odgovoru smo izpustili eno ključno točko: “terapije prve generacije”, ki za ljudi ne bodo popolne. Te terapije bodo nekatere starostne napake popravile zelo dobro, nekatere napake nekoliko manj uspešno, spet druge pa morda sploh ne bodo popravile. Če preprosto nadaljujemo z uporabo enakih terapij – ne glede na to, kako pogosto ali temeljito – se bodo manj učinkovito popravljene ali nepopravljene poškodbe še naprej kopičile. Torej bomo starostni upad in smrt doživeli le na koncu, v starejših letih.

Zato, da staranje zaustavimo za nedoločen čas, ni dovolj, da terapije ponavljamo v rednih intervalih. V tem času jih moramo izboljševati in naslednjič uporabiti izboljšano različico. To je točka, kjer nastopi koncept “ubežna hitrost staranja” (angl. “longevity escape velocity” – LEV) [6]. Kaj to pravzaprav pomeni? Ta izraz se nanaša na stopnjo postopnega izboljševanja popravljalnih “orodij” v njihovi temeljitosti popravljanja posameznih napak, s katerimi bomo preprečili nadaljno kopičenje poškodb v telesu do te mere, da se skupna raven vseh poškodb v telesu ne bi še naprej povečevala – drugače povedano, da ohranjamo ali zmanjšamo našo biološko starost, ki jo določa količina poškodb v našem telesu. Z dosegom omenjene stopnje, bi podaljšali preostali del pričakovane življenjske dobe ljudi, ki prejemajo zdravljenje, hitreje, kot mine čas v tem času (na primer za več kot eno leto na leto) [7]. Človek, ki je star 52 let in ima pričakovano življenjsko dobo 80 let (tj. 28 let preostalega življenja), bi v svojem 53. letu dodal več kot eno leto življenja. Njegova pričakovana življenjska doba bi se povečala na več kot 81 let, v naslednjem letu pa na več kot 82. Pričakovani (starostni) konec njihovega življenja bi se torej premikal od ljudi hitreje, kot se bi jim približeval.

Pričakovano je, da ko dosežemo LEV (z izjemo globalnih katastrof in podobnih scenarijev), se ne bomo nikoli več znašli pod omenjeno stopnjo, saj se bo z izboljševanjem terapij količina poškodb, ki jih bo potrebno popraviti, še naprej zmanjševala (saj je kompleksnost staranja omejena, ne neskončna). Posledično bojo preostale telesne poškodbe potrebovale veliko več časa, da dosežejo kritično raven, potrebna hitrost po izboljšavi specifične terapije pa se bo prav tako zmanjšala.

Primerjava s skokom s pečine: pričakovana življenjska doba človeka se trenutno zaradi staranja stalno zmanjšuje, podobno kot se razdalja do tal zmanjšuje pri padcu zaradi gravitacije. Če skočite z reaktivnim motorjem na hrbtu, je situacija primerljiva z rednimi “pomlajevalnimi” posegi: Sprva ni aktiven – torej padete. Če reaktivni motor pravočasno aktivirate (tj. če niste preveč stari, ko so prve terapije na voljo, ker bo prisotnih že preveč poškodb), vam bo omogočil vzlet, upočasnil padec in vas bo sčasoma začel dvigovati vedno višje.

4. Kaj pomeni “robustno pomlajevanje miši” (angl. “robust mouse rejuvenation”)?

V bistvu gre za uspešen poskus zelo natančno določenega podaljšanja življenja mišim. Britanski biogerontolog Aubrey de Grey, ki je utemeljitelj tega koncepta, meni, da bomo dosegli “robustno pomlajevanje miši”, ko: vsaj 20 miši vrste Mus musculus iz mišjega seva z naravno življenjsko dobo približno treh let, pomladimo s posameznim zdravljenjem v njihovi starosti dveh let (ko se pojavijo prvi jasni znaki starostne krhkosti) do te mere, da se njihova preostala življenjska doba (enega leta) s tem zdravljenjem potroji. To pomeni, da bodo te miši živele pet let namesto tri leta [8]. Pričakuje se tudi, da bodo te miši dodatno dobo svojega življenja preživele v dobrem zdravju.

Ta mejnik bo najverjetneje privedel do sprememb v javnem odnosu do pomlajevalnih terapij, saj po tako trdnem rezultatu ne bo več nihče verjel, da je pomlajevanje nemogoče. Od tega trenutka dalje bi moral projekt prejeti tudi veliko več podpore javnosti, kot jo je imel do zdaj, in bi moral biti subvencioniran s strani vlade. Za napoved, kdaj bomo dosegli “robustno pomlajevanje miši”, si oglejte našo točko “Kako blizu smo?”.

5. Ali nas bo to naredilo nesmrtne?

Odgovor na to vprašanje je odvisno od tega, kako definiramo “nesmrtnost”. Če s tem mislimo, da življenje postane brezmejno, je odgovor pritrdilen, saj bi vsaj teoretično lahko oseba brez starosti živela nedoločen čas. Vendar, če vzamemo običajno definicijo nesmrtnosti – nesposobnost, da bi kdaj umrli zaradi kakršnega koli vzroka – hitro postane jasno, da le-ta nima nobene zveze z našo temo: Čeprav je staranje daleč najpogostejši vzrok smrti, seveda ni edini – nesreče, umori, naravne nesreče in bolezni, ki niso povezane s starostjo, bodo še vedno obstajale, v kakršni koli meri, tudi po zmagi nad staranjem. Logično, ne biti več prisiljen umreti zaradi staranja, ne pomeni, da ne moremo nikoli več umreti.

Če izračunamo verjetnostno oceno povprečne pričakovane življenjske dobe osebe stare 25 let, katere tveganje za smrt v naslednjem letu ostane enako (kar razumno odraža situacijo ne starajoče se osebe), pridemo do približno 1000 let življenja. To pomeni, da bi nekateri ljudje lahko živeli dlje, drugi pa nekoliko krajše. Toda, v tem rezultatu obstajata dve krepki domnevi: prvič, da se vedenje 25-letnika ne bo spremenilo na noben način, niti po nekaj sto letih življenja, in drugič, da ne bomo naredili nobenega napredka glede vseh drugih vzrokov smrti (na primer prometne nesreče). Zato je praktično nemogoče podati kakršno koli smiselno napoved o tem, kako dolgo bodo ljudje živeli tudi po zmagi nad staranjem.

6. Zakaj bi si sploh želeli »premagati« staranje?

Vsak dan umre približno 110.000 ljudi zaradi posledic staranja, kar predstavlja več kot dve tretjini vseh smrti po celem svetu [9]. S praktičnega vidika to pomeni, da je to več kot 30 napadov na World Trade Center – na dan! To pomeni približno 40 milijonov smrtnih žrtev na leto, kar je več kot celotno prebivalstvo Kanade. V industrializiranem delu sveta umre približno 90% ljudi zaradi posledic povezanih s starostjo [10]. Poleg tega, še posebej pri boleznih, kot sta rak in Alzheimerjeva bolezen, sledi dolgo obdobje trpljenja, ki vpliva tudi na svojce in negovalce še pred smrtjo obolelega posameznika. Zato, na žalost, tudi ne poznamo srečnega in zadovoljnega večnega spanca ob prisotnosti ljudi iz družinskega kroga; staranje je običajno povezano s hudimi bolečinami in žalostjo za vse vpletene.

Staranje je, poleg humanitarnih in moralnih vidikov, tudi zelo drago za družbo: povzroča nam bolezni, nas onesposoblja za delo ali oboje, kar posledično povzroča ogromne stroške v zdravstvenem sistemu in na trgu dela. V zadnjem letu svojega življenja povprečni državljan industrializiranih držav čedalje bolj izkorišča zdravstveni sistem v primerjavi s celotnim obdobjem pred smrtjo, ne glede na starost ob nastopu smrti. To pomeni trilijone evrov na leto [11]. Če bi premagali staranje, bi lahko starejši in krhki ljudje ponovno postali produktivni. Tako bi lahko delili svoje znanje in življenjske izkušnje, s čimer bi ponovno prispevali k blaginji družbe, namesto da samo trošijo bogastvo. Poleg tega mladi ne bi več bili primorani skrbeti za svoje starejše starše, babice, dedke ali druge sorodnike.

7. Zakaj pa nebi bilo bilo bolje »premagati« starostnih bolezni?

Torej, kot smo že prej omenili, obstaja veliko prepričljivih razlogov za medicinsko posredovanje. Vendar zakaj bi se bilo bolje boriti proti samem staranju, namesto da bi se borili proti starostnim boleznim, ki staranje že same po sebi dodatno obremenjujejo? Razlog je preprost: te bolezni so le pozne faze staranja, zato nima veliko smisla (in je celo zelo škodljivo za medicinski napredek) razmišljati o določenih delih staranja, kot so Alzheimerjeva bolezen, in o samem staranju ločeno. Razlike med temi vidiki nimajo nobenih trdnih bioloških temeljev, ki so prav za prav sami po sebi popolnoma konceptualni. Določene vidike staranja označujemo kot bolezen, druge pa ne. Med tovrstne primere recimo spada propadanje mišic, kar poznamo pod imenom sarkopenija [12], ki ni obravnavana kot patološko stanje, spremlja pa staranje in pogosto vodi v padce pri starejših ljudeh, ter krhkost [13]. Vsi ti posamezni deli staranja (ali bolezni) pa imajo vendarle nekaj skupnega: če ne umremo zaradi nekega drugega pojava prej, je vsakemu izmed nas usojeno, da jih bo prej ali slej doživel.

Kot smo že prej pojasnili, staranje ni nič drugega kot kopičenje poškodb skozi čas, katerih skupni rezultat se kaže v obliki omenjenih boleznih. Toda če se borimo proti starostnim boleznim šele v pozni fazi življenja, ko so le-te že močno prisotne, je bila bitka že v štartu izgubljena. Prav tako, kot ne bi naredili veliko koristi, če bi zamenjali zavore na rjavečem se avtomobilu, uporaba zdravila za razredčevanje krvni, ki preprečuje nastajanje krvnih strdkov ne naslavlja samega vzroka obolenja: obloge v arterijah. Te obloge se zato še naprej kopičijo, dokler ne vodijo do nastanka krvnega strdka ali drugih težav. (Tukaj želimo pojasniti, da podpiramo te terapije – tudi če na dolgi rok niso zelo učinkovite – saj olajšajo trpljenje starejših ljudi).

Zavračati boj proti staranju, hkrati pa se zavzemati za zdravljenje raka, diabetesa, srčnih napadov in možganskih kapi, pomeni biti v prid medicini le dokler le-ta ne deluje dobro.

Res je, da gerontologi danes večkrat poudarjajo, da bi že najmanjša zaustavitev staranja ustvarila veliko več koristi za zdravje kot preboj v boju proti posameznim boleznim. Vendar se z vidika politike tega dejstva še vedno ne razume – verjetno zato, ker so gerontologi, še posebej v 50., 60. in 70. letih prejšenjega stoletja, javno razlikovali med staranjem in starostnimi boleznimi, da bi finančno zamejili svoje raziskovalno področje. Ta strategija se je izkazala za napačno in je privedla do temeljnega nesporazuma o posledicah vsakega izmed pristopov [8]. Pristop SENS se pravzaprav osredotoča na ukinitev te paradigme in na preprečevanje starostnih bolezni s pravočasno odpravo osnovnih poškodb oz. z odpravo njihove škodljivosti s kakšnim drugim načinom.

8. Ali je staranje bolezen?

Ali je biološko staranje “bolezen” ali ne, je semantično vprašanje, s katerim se ne bi smeli preveč obremenjevati. Staranje povzroča bolezni in je zato tudi medicinski problem, kar upravičuje njegovo obravnavo.

Kljub temu, da sodobna medicina še vedno uradno ne obravnava staranja kot »bolezen«, je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) v svoji 11. različici Mednarodne klasifikacije bolezni vključila “razširitveno kodo” z imenom “starostno povezano”. To omogoča, da se določi zdravljenje kot odobreno ali priporočeno za tiste, ki trpijo za starostno povezanimi boleznimi in so nad določeno najnižjo starostjo. Morda se sliši subtilno, vendar ta »koda« predstavlja visok potencial za razvoj terapij povezanih s staranjem [14].

9. Ali se vam ne zdi, da premalo vemo o staranju, da bi se lahko sploh lotili »borbe« proti staranju?

Ne. Res je, da nam je, v veliki meri sam proces staranja še vedno nepoznan. Vendar pa ga poznamo dovolj, da pričnemo z razvojem terapij, ki odpravljajo, popravljajo ali na druge načine naredijo molekularne in celične poškodbe manj škodljive oz. neškodljive, ki vodijo v bolezni in smrt (ne glede na to, da bazne raziskave nenehno prinašajo nove uvide, ki vplivajo na razvoj teh terapij).

Kot smo že pojasnili v prvem odgovoru, se SENS ukvarja s poškodbami, ki jih povzroča staranje – ne s procesi, ki povzročajo te poškodbe, niti ne s procesi, ki jih sprožijo tovrstne poškodbe. S tem pristopom je mogoče zaobiti našo nevednost o različnih mehanizmih staranja in njihovih medsebojnih povezavah, ker se lotimo poprave šibke točke v verigi dogodkov, ki ločuje normalen metabolizem od patološkega stanja [15].

Ta pristop je precej tuj splošnim raziskovalcem, za inženirje pa je zelo značilen in naraven. Pri inženirstvu je običajno, da se tehnologije oblikujejo preden je le-te mogoče razložiti s fiziko. Inženirji so že uporabljali elektriko in polprevodnike vrsto let pred dosledno razlago sil, ki za njimi stojijo. To načelo lahko brez večjih težav najdemo tudi v medicini: ne le da so se salicilati, ki jih najdemo v vrbi, uporabljali proti bolečinam in vetju stoletja pred natančnim poznavanjem njihovega delovanja, te učinkovine je nemški kemik in farmacevt Felix Hoffmann celo uspel narediti bolj tolerantne. Molekularni mehanizem delovanja npr. zdravila aspirina, ki je iz njih razvit, smo razumeli šele približno 70 let pozneje [16].

10. Po kakšni logiki smo sposobni »premagati« staranje v doglednem času, če pa nismo sposobni pozdraviti niti posameznih tipov rakastih oz. drugih obolenj?

Argument, da je “uspeh” v boju proti staranju še nedosegljiv zaradi široke palete “neuspešnih” bitk proti toliko drugim boleznim (avtoimunske bolezni, duševne motnje, rak, ki ni povezan s starostjo, itd.), temelji na dveh zgrešenih predpostavkah.

Prva predpostavka je, da teh bolezni nismo zmožni ozdraviti v dogledni prihodnosti. Vendar pa prav regenerativna medicina, ki jo potrebujemo za premagovanje staranja, v sebi nosi še nekaj obetavnih biomedicinskih rešitev in bo najverjetneje privedla do prebojev tudi pri drugih poškodbah in boleznih. Na primer, tak potencial predstavljajo pluripotentne matične celice [17]. Dosedanje raziskave o njihovi uporabnosti pri zdravljenju nekaterih najbolj strašnih bolezni, ki niso povezane s starostjo, kažejo zelo obetavne rezultate za: diabetes tipa 1, poškodbe hrbtenjače, multiplo sklerozo (MS), amiotrofično lateralno sklerozo (ALS), cerebralno paralizo in še več [18, 19, 20].

Druga predpostavka pa temelji na mišljenju, da je reševanje teh bolezni lažje kot je reševanje staranja. Ne glede na to, da je tudi ta naloga ogromna, omogočajo inženirski pristop SENS in njegove hevristike lažje reševanje problemov staranja v primerjavi z npr. ozdravitvijo avtizma. Kot smo že omenili, ni potrebno posegati v genom ali v kakršne koli metabolne procese. Namesto tega lahko telesne poškodbe le redno in vse bolj temeljito odpravljamo [15].

11. Če razložite malo podrobneje, kako naj bi to delovalo?

Pristop SENS razdeljuje poškodbe, ki jih je potrebno popraviti, na sedem kategorij:

  • premalo celic (izguba celic, je glavni vzrok za Parkinsonovo bolezen)
  • preveč celic (celice z odpornostjo na celično smrt – večinoma so to senescentne celice)
  • mitohondrijske mutacije (tj. v mitohondrijski DNK)
  • kromosomske mutacije (t.j. v jederni DNK, pri čemer so trenutno pomembne samo mutacije, ki povzročajo raka)
  • znotrajcelični agregati (odpadki v celicah, npr. lipofuscin)
  • zunajcelični agregati (odpadki izven celic, kot so beta-amiloid, ki igrajo ključno vlogo pri Alzheimerjevi bolezni, ali transtiretin)
  • navzkrižna prepletenost proteinov (prepletenosti izven celic).

Vseh sedem kategorij je mogoče identificirati s sistematično študijo naše biologije. Obstaja pa še en razlog, zakaj verjamemo, da je ta seznam popoln: vse kategorije so bile odkrite med letoma 1907 in 1982. Celična in molekularna biologija sta zelo napredovali od leta 1982 do danes, ni pa se še našla osma kategorija [2].

Sam proces staranja je sestavljen iz poškodb, ki se uvrščajo v eno izmed teh sedmih kategorij. Znotraj posameznih kategorij obstajajo različni tipi poškodb, ampak je tip poškodbe vsake kategorije enak.

Ta razvrstitev je uporabna zato, ker različni tipi poškodb zahtevajo tudi različne tipe posegov za popravilo, vendar pa je tip posega tudi enak za vsako poškodbo znotraj posamezne kategorije poškodb.

Za primer naj omenimo zgoraj omenjeni beljakovini beta-amiloid in transtiretin: Obe spadata v isti razred poškodb, in sicer v zunajcelične ostanke. Zato imata tudi enak razred posegov, in sicer endocitozo [21], ki pa je biološki proces pridobljen s spodbuditvijo imunskega sistema – torej s cepivom, ki zagotavlja, da imunske celice požrejo te “smeti”. Resda, je sama intervencija tudi različna; beta-amiloid se kopiči predvsem v možganih in zato moramo razviti drugačna protitelesa kot za transtiretin, ki se kopiči v srcu. Toda v obeh primerih gre za razvoj protiteles in ko razvijemo prvo protitelo, je potek razvoja naslednjega veliko lažji in hitrejši, saj lahko izkoristimo pridobljeno znanje razvoja prvega. To je tudi ključno načelo v inženirstvu: ponovna uporaba razvitih spretnosti v prejšnjih korakih istega projekta.

Trenutno se uporabljajo naslednji pristopi za obravnavanje vsake vrste poškodb:

  • izguba celic – predvsem celična terapija
  • celice odporne na celično smrt – senolitiki [22] / “samomorilni geni”  [23]
  • mitohondrijske mutacije – alotopsko izražanje [24] 13 beljakovin
  • mutacije v celičnem jedru (šteti moramo samo rak) – WILT/ imunoterapija + THIO
  • odpadki v notranjosti celic – transgene mikrobne hidrolaze [25]
  • odpadki zunaj celic – endocitoza s spodbujanjem imunskega sistema
  • prepletenost proteinov – molekule, ki cepijo glikacijske produkte

Opomba: “WILT” je kratica za “preprečevanje podaljševanja telomerov po celem telesu”, precej radikalna terapija, zasnovana za “stradanje” rakavih celic z (kot že samo ime pove) preprečevanjem podaljšanja njihovih telomerov [26]. “THIO” je okrajšava za 6-tio-2′-deoksigvanozin, obetavno zdravilo proti raku [27], ki se ga že preizkuša v kliničnih študijah. Ne strada rakavih celic, ampak jih selektivno uničuje z okvaro njihovih telomerov.

Ker je tukaj bolj poglobljen opis nepotreben, priporočamo ogled odličnega uvoda v raziskave povezane s SENS, ki se nahaja na domači strani SENS Research Foundation [28].

12. Ali so lahko tako temeljne intervencije brez nepredvidljivih posledic?

Ponovno, profitiramo s tem da ne posegamo v vzročno mrežo metabolnih procesov: konvencionalna zdravila imajo stranske učinke zaradi njihovega vpliva na same metabolne procese, ki nas ohranjajo žive. Po drugi strani pa terapije, ki temeljijo na popravilu poškodb, odstranjujejo strukturno škodo starega organizma in ga vrnejo v strukturno stanje njegove mladosti (tj. stanje, ko je na vrhuncu zdravja), medtem ko se metabolne procese pusti pri miru, da lahko delujejo nemoteno. Zato ni pričakovati velikih stranskih učinkov.

Seveda, ustrezne terapije lahko še vedno povzročijo stranske učinke, saj bo včasih potrebno poseči globoko v telo, da dosežemo željeni rezultat. Vendar bo vedno potrebno oceniti, ali so tveganja oz. stranski učinki terapije slabši od indikacije, ki se zdravi. Na primer, za zelo stare ljudi je morda veliko bolj nevarno, če ne uporabijo nepopolne terapije za pomlajevanje, saj imajo zaradi svoje biološke starosti visoko tveganje za smrt v naslednjih nekaj mesecih. V današnji medicinski etiki še vedno prevladuje načelo “prvo ne škoduj”, ki je del Hipokratove prisege in pravi, da se nevarna zdravljenja ne smejo uporabljati pod nobenimi okoliščinami.

Tole načelo sega v čas, ko nismo imeli skoraj nobenega znanja o naših telesih in boleznih. Kljub temu, da vemo malo tudi danes, pa vemo dovolj, da bi morali zdravniki sprejeti novo moralno perspektivo: tisto, ki ovrednoti, kako verjetno je, da bo zdravljenje uspešno, in kako verjetno je, da bo povzročilo škodo (oz. kako velika bi bila korist in kako velika škoda).

Če so škodljivi učinki določene terapije večji od koristi, je ne bomo več uporabljali – enako kot pri kateri koli drugi obliki medicine.

Na primer: Kaj pa možgani? Ali bosta zavest in osebnost tudi prizadeta?

Pogosto slišimo trditev, da bosta popravljanje poškodb in zamenjava delov telesa neuspešni pri možganih. V grobem so možgani sestavljeni iz istih snovi kot preostali deli telesa. Zato je najprej logično domnevati, da bodo enake terapevtske strategije delovale tudi tukaj.

Mnogi ljudje domnevajo, da se možgane, zaradi svoje funkcije postopnega kopičenja informacij (dejstev, veščin, želja), ne sme pomlajevati, saj bi obnavljanje njihove strukture na zgodnejšo stopnjo izbrisalo spomine, shranjene v trenutni strukturi. Te plati structure pa vendarle ne rabimo spreminjati. Natančneje, popolnoma lahko ohranimo moč sinaptičnih povezav [29] in hkrati odstranimo “smeti” [30, 31], skupaj s senescentnimi glia celicami [32], zamenjamo izgubljene nevrone [33] in podobno.

Skrb, da bi zamenjava možganskih celic lahko spremenila zavest ali identiteto osebe, ki se zdravi, vendarle zasluži malo več pozornosti. Kljub temu, da obstaja zelo velika verjetnost, da bi popolna zamenjava možganov v enem koraku dejansko uničila identiteto, pa lahko dokaj zagotovo trdimo, da zgoraj omenjene terapije z zamenjavo celic ne bodo imele takšnega učinka, pod pogojem, da se izvajajo dovolj počasi.

Konec koncev podobni procesi potekajo že naravno – brez takega učinka. Možgani, tako kot preostali deli našega telesa, neprestano uničujejo in obnavljajo komponente celic, od najmanjše molekule do izjemno kompleksnih organelov [34], kot so mitohondriji [35]. Enako velja za medceliče strukture, kot so sinaptične povezave med nevroni, ter celo za izgubo nevronov. Taki procesi nam omogočajo, da se razvijamo tekom celega življenja v smislu naših stališč, vedenja in drugih področij ter so tudi vzrok, da se na primer ne spomnimo dejstev, ki smo si jih lahko popolnoma zapomnili pred 20 leti. Nobena od teh sprememb v našem kognitivnem stanju nam ne daje niti najmanjšega razloga za pomisleke, ko nas vprašajo, ali smo enaka oseba kot takrat.

Naši možgani so v bistvu – tako kot preostali deli telesa – nenehno spreminjajoči se vzorec informacij. Kontinuiteta v strukturi je odločilnega pomena, kot je že razpravljano v stari filozofski problematiki “Tezejeva ladja” [36], za kontinuiteto identitete.

Če to uporabimo na našem medicinskem primeru, to pomeni, da je postopna zamenjave možganov res grožnja za identiteto, vendar kompletna zamenjava molekule ali sestavine celic ni, zato mora obstajati prag za granuliranost (stopnjo razgradnje) zamenjave, pod katerim se identiteta popolnoma ohrani. Ali je ta prag presežen pri trenutno izvajanem celičnem zdravljenju za zdravljenje Parkinsonove bolezni in drugih bolezni, ki vplivajo na možgane? [37]. Verjetno ne, saj v dosedanjih študijah ni nobenih poročil o težavah z ohranjanjem identitete.

13. Ali ni dolžina človeškega življenja naravno zamejena?

Obstaja omejitev, saj naši samopopravljalni mehanizmi, o katerih smo govorili v odgovoru na prvo vprašanje, ohranjajo naše delovanje le za omejeno obdobje (najvišjo pričakovano življenjsko dobo ljudi). To obdobje nastane zaradi genetsko določene nepopolnosti našega samopopravljanja, kar posledično povzroči kopičenje škode tekom življenja. Zato, kot lahko preberete v naslednjem odgovoru, ljudje nismo programirani, da bi umrli najkasneje pri 120 letih, ampak smo programirani, da imamo dovolj samopopravila, da lahko živimo do 120 let, vendar ne dlje [38].

Biotehnološke inovacije za pomlajevanje bi dopolnjevale naše samopopravljalne mehanizme in bi nam tako pomagale preseči naše “biološko zagotovljeno obdobje”.

Študije, ki preučujejo pretekle trende na temo življenjske dobe, niso relevantne za odgovor na vprašanje, ali bo to mogoče – in ne zato, ker ta medicina še ni razvita in skupine ljudi, ki so bile preučevane te možnosti niso koristile.

14. Ali staranje ne izpolnjuje tudi evolucijskega namena? Ali le-ta ni vnaprej programiran?

Skozi naravno selekcijo [41], torej naravno selekcijo živih bitij glede na njihove lastnosti, vedno prevlada posameznik znotraj vrste, ki je bolje prilagojen svojim okoljskim pogojem, saj svoje genetske informacije pogosteje prenaša na potomstvo kot slabše prilagojeni posamezniki, ker slednji umirajo pogosteje, preden se lahko razmnožujejo. Ali je staranje morda koristna lastnost, ki je evolucijsko prevladala? Ali bi s preprečitvijo staranja morda povzročili težave za “zdravljeno” človeško bitje, ker ima staranje pomembno funkcijo?

Pred nekaj desetletij, je v biogerontoloških krogih prevladovalo mnenje, da je staranje “programirano”; kar je pomenilo, da je to izbrana lastnost, ki predstavlja določeno prednost za preživetje vrste. To bi pomenilo, da nosimo gene, v katerih je kodirano pospeševanje procesa staranja (kar se že zgodi zaradi fizičnih zakonov).

V zadnjih 60 letih pa se je konsenz v raziskavah o staranju večinoma preusmeril s teorije o programiranem staranju na teorijo o ne-programiranem staranju (angl. non-programmed ageing – NPA) [39]. Ta pravi, da staranje ni program, ampak – kot je navedeno v našem prvem odgovoru – rezultat vrzeli v naših vgrajenih mehanizmih proti staranju. Tekom življenja naša telesa nabirajo različne vrste poškodb za katere nimamo genov, ki bi omogočili njihovo popravilo. Če teh poškodb ne bi bilo, se ne bi starali. Razlog za pomanjkanje omenjenih genov pa je, da ni bilo zadostnega selekcijskega pritiska, ki bi naša telesa oborožil z obsežnim “arsenalom samoprezervacije” [40]. Res je, oblikovanje takega arsenala bi zahteval veliko večji evolucijski napor – več genetskih signalnih poti, večja genetska razvitost, in tako naprej, zato staranje ni posledica evolucijskega namena, temveč evolucijske zanemarjenosti.

Ta koncept je bil v zadnjih letih večkrat izzvan zaradi novih dokazov, vendar podrobna analiza kaže, da pogoji, ki bi jih moral izpolnjevati program za pospeševanje staranja, da bi preživel v naravni selekciji, najverjetneje ne obstajajo, in zato ostajajo NPA teorije najboljša razlaga za evolucijsko osnovo staranja [41, 42].

Po domače rečeno, to pomeni, da staranje ne služi nobenemu namenu, ampak se zgodi samo zato, ker je napor za njegovo odpravo z evolucijskega vidika prevelik. Skratka, genom ni mar, nam pa je.

15. Ali obstaja nevarnost, da bi nas ta tehnologija spreobrnila nazaj v dojenčke?

Ne, nobene takše nevarnosti ni. Tu je pomembno razumeti razliko med staranjem in razvojem.

Razvoj je program, ki je zapisan v naših genih in se začne ob spočetju ter zaključi v odrasli dobi. Omogoča nam, da zrastemo iz jajčeca v odraslega človeka in preživimo vse vmesne razvojne korake. Samoohranjevalni mehanizem našega telesa (tj. mehanizmi popravljanja, ki že zdaj popravljajo starostne poškodbe) je tudi program zapisan v naših genih, ki se začne ob spočetju in nikoli ne preneha, vendar deluje vse slabše zaradi staranja. Staranje, kot je bilo razloženo v zadnjem odgovoru, ni program, ampak rezultat vrzeli v programu samoohranjevanja [40].

Pomlajevalne terapije lahko in morajo odpravljati le molekularno in celično škodo, ki nastane kot stranski učinek normalnih metabolnih procesov in “uide” programu samoohranjevanja. Le-te ne vplivajo na razvojni proces. Torej, če definiramo biološko starost kot količino nakopičenih poškodb v telesu, bi lahko odrasla oseba – ob zadostno temeljitem zdravljenju – imela biološko starost 10-letnega ali celo mlajšega otroka in še vedno ostala enako odrasla kot doslej.

16. Kdo vse deluje pri raziskavah na tem področju?

Zdaj je preveč ljudi in organizacij, ki delujejo na tem področju, da bi jih vse naštevali. Zato bomo tukaj navedli le najpomembnejše in ne trdimo, da je seznam popoln.

Med pomembne osebe v boju proti staranju spadajo:

  • Aubrey de Grey
  • David Gobel
  • George Church
  • Greg Fahy
  • Steve Horvath
  • Maria Blasco
  • Alex Zhavoronkov
  • David Sinclair
  • Peter Diamandis
  • Nir Barzilai
  • José Luis Cordeiro
  • Ray Kurzweil
  • Bill Fallon
  • Michael Fossel
  • Bill Andrews
  • Liz Parrish
  • Judith Campisi
  • Michael West

Med pomembne organizacije spadajo:

  • SENS Research Foundation
  • Methuselah Foundation
  • Unity Biotechnology
  • AgeX Therapeutics
  • Oisin Biotechnologies
  • Cyclarity Therapeutics
  • Forever Healthy Foundation
  • Buck Institute for Research on Aging
  • Altos Labs
  • Harvard Medical School (Sinclair Lab)
  • Insilico Medicine
  • Calico
  • Sierra Sciences
  • Foresight Institute
  • International Longevity Alliance (ILA)
  • Life Extension Advocacy Foundation (LEAF)

17. Vseeno pa jaz tega ne bom doživel, kajne?

Napredek, ki ga spodbujamo kaže, da bo zelo verjetno velik del še živečega prebivalstva imelo koristi od pomlajevalnih terapij – celo za tiste, ki so že v relativno zrelih letih (glej odgovora na spodnji dve vprašanji).

Da ljudje že tisočletja zaman iščejo vir življenja ali nesmrtnosti je vsekakor pravilen ugovor. Toda isto velja za letenje, dostop do vesolja, možnost obnavljanja ohromelih okončin ter svobodo pred črnimi kozami, otroško paralizo in tuberkulozo: Vse to je bilo nemogoče pred nekaj sto ali tisoč leti, dokler za to ni bila potrebna tehnologija na voljo, katero smo nato tudi izkoristili in uporabili. Sedaj so že mogoče za večino človeške populacije in se širijo tudi na preostale.

Če danes ne storimo ničesar za pospešitev raziskav na področju pomlajevanja, tvegamo, da bomo v svojih zadnjih dneh razmišljali, ali bi lahko prihranili sebi in milijonom drugih ljudi leta nepotrebnega trpljenja, če bi se le prej odločili za ukrepanje.

In čeprav bodo lahko te terapije za nekatere izmed nas prišle prepozno, je še vedno naša moralna dolžnost omogočiti našim potomcem življenje brez starostnih bolezni in trpljenja, kar lahko dosežemo le, če začnemo ukrepati danes.

18. Kako blizu pa smo?

Ameriški izumitelj in futurist Ray Kurzweil predvideva, da bomo LEV (angl. longevity escape velocity – ubežno hitrost staranja) dosegli v desetih do dvanajstih letih (od leta 2018 dalje) [43].

Bioinformatik in teoretični biogerontolog Aubrey de Grey pa napoveduje, da imamo 50-odstotno možnost doseči LEV okoli leta 2036 [44]. To bi pomenilo, da ljudje, ki bodo takrat dovolj zdravi in bodo redno izkoriščali najnovejše pomlajevalne terapije, ne bodo nikoli umrli zaradi starostnih vzrokov.

Med drugim, ta napoved temelji na de Greyjevi oceni, da bomo RMR (robust mouse rejuvenation – robustno pomlajevanje miši) dosegli s 50-odstotno verjetnostjo v treh do petih letih. Po de Greyjevem mnenju je ta ocena podana glede na vrednotenje naslednjih dejavnikov:

  • V kolikšni meri so posamezna področja SENS že razvita
  • Kako hitro se razvijajo posamezna pod-področja
  • Koliko raziskovalnih sredstev bo na voljo v prihodnosti
  • Kako pogosto bomo odkrili presenetljive ugotovitve o staranju
  • Kako pogosto bomo razvili nove tehnologije, ki potrebno delo olajšajo
  • Kako težko bo združiti posamezne terapije, ki delujejo
  • Koliko moramo ljudi pomladiti, da damo znanstvenikom čas za boljše pomlajevalne terapije in hkrati ostanemo korak pred poškodbami?

Ne glede na te napovedi, je pomlajevanje hitro rastoče področje raziskav, kjer so že bili doseženi nekateri preboji. Prve komponente celovite terapije proti staranju, kot so senolitiki, se že testirajo v kliničnih študijah [45]. Druge pa so na robu preboja. To bi nam moralo vlivati zaupanje, saj ti dosežki pomenijo, da smo pred pragom revolucije na področju biomedicinskih raziskav – in nato dobesednega podaljšanja človeškega življenja -, kar se bo zgodilo v naslednjih nekaj desetletjih.

19. Ali že obstajajo kakršni koli uspehi na tem področju?

Da. Fundacija SENS Research je vodilna raziskovalna institucija na področju pomlajevanja s pristopom SENS in ima na svoji domači strani seznam vseh objav v znanstvenih revijah, ki izvirajo bodisi iz njihovega laboratorija bodisi iz raziskovalnih projektov, financiranih s strani fundacije [46].

Ta članek na Wikipediji [47] je zelo koristen pri sledenju zgodovine raziskovalnega področja do zdaj.

Tukaj [48] je zemljevid, ki prikazuje v katerih fazah razvoja so posamezne komponente ciljanih terapij.

Ta članek [49] prav tako dobro povzema ne samo znanstveni napredek, ampak tudi organizacijski, javni in politični napredek.

Reference

  1. Zealley B, de Grey ADNJ. Strategies for engineered negligible senescence. Gerontology 2013, 59(2): 183-9. doi 10.1159/000342197. Epub 2012 Oct 1. PMID: 23037635.
  2. de Grey ADNJ. A strategy for postponing aging indefinitely. Stud Health Technol Inform 2005, 118: 209-19. PMID: 16301780.
  3. Primer je avtomobil “Benz Victoria No. 99”, narejen leta 1894 in registriran kot cestno vozilo v Nemčiji: https://en.wikipedia.org/wiki/Benz_Viktoria
  4. Glejte TED Talk “A roadmap to end aging” iz leta 2005, ki poda uvod v temo. Inženirski pristop k staranju, torej popravljenje poškodb, obravnava tudi knjiga Ending Aging Aubreya de Greya in Michaela Raea.
  5. de Grey ADNJ. Combating the Tithonus error: what works? Rejuvenation Res 2008 Aug, 11(4): 713-5. doi: 10.1089/rej.2008.0775. PMID: 18729803.
  6. https://de.wikipedia.org/wiki/Longevity_escape_velocity
  7. de Grey ADNJ. Escape Velocity: Why the Prospect of Extreme Human Life Extension Matters Now. PLoS Biol 2004; 2(6): e187. doi 10.1371/journal. bio.0020187.
  8. de Grey ADNJ, Rae M: Never old! How to reverse aging. Advances in rejuvenation research. Transcript, Bielefeld 2010, ISBN 978-3-8376-1336-0.
  9. GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 8 Nov 2018, 392: 1736-88.
  10. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016 Oct 8, 388(10053): 1459-1544. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1. Erratum in: Lancet 2017 Jan 7, 389(10064): e1. PMID: 27733281; PMCID: PMC5388903.
  11. Diernberger K, Luta X, Bowden J, Fallon M, Droney J, Lemmon E, Gray E, Marti J, Hall P. Healthcare use and costs in the last year of life: a national population data linkage study. BMJ Support Palliat Care 2021 Feb 12: bmjspcare-2020-002708. doi: 10.1136/bmjspcare-2020-002708. Epub ahead of print. PMID: 33579797.
  12. https://sl.wikipedia.org/wiki/Sarkopenija
  13. https://sl.wikipedia.org/wiki/Sindrom_krhkosti
  14. Khaltourina D, Matveyev Y, Alekseev A, Cortese F, Ioviţă A. Aging Fits the Disease Criteria of the International Classification of Diseases. Mech Aging Dev 2020 Jul; 189: 111230. doi: 10.1016/j.mad.2020.111230. Epub 2020 Apr 3. PMID: 32251691.
  15. de Grey ADNJ. An engineer’s approach to the development of real anti-aging medicine. Sci Aging Knowledge Environ 2003 Jan 8; 2003(1): VP1. doi: 10.1126/sageke.2003.1.vp1. PMID: 12844502.
  16. https://sl.wikipedia.org/wiki/Acetilsalicilna_kislina
  17. https://en.wikipedia.org/wiki/Pluripotency_(biological_compounds)
  18. Verhoeff K, Henschke SJ, Marfil-Garza BA, Dadheech N, Shapiro AMJ. Inducible Pluripotent Stem Cells as a Potential Cure for Diabetes. Cells 2021 Jan 30; 10(2): 278. doi 10.3390/cells10020278. PMID: 33573247; PMCID: PMC7911560.
  19. Shao A, Tu S, Lu J, Zhang J. Crosstalk between stem cell and spinal cord injury: pathophysiology and treatment strategies. Stem Cell Res Ther 2019 Aug 6; 10(1): 238. doi: 10.1186/s13287-019-1357-z. PMID: 31387621; PMCID: PMC6683526.
  20. Xie C, Liu YQ, Guan YT, Zhang GX. Induced Stem Cells as a Novel Multiple Sclerosis Therapy. Curr Stem Cell Res Ther 2016; 11(4): 313-20. doi 10.2174/1574888×10666150302110013. PMID: 25732737; PMCID: PMC4859307.
  21. https://sl.wikipedia.org/wiki/Endocitoza
  22. https://en.wikipedia.org/wiki/Senolytic
  23. https://en.wikipedia.org/wiki/Suicide_gene
  24. https://en.wikipedia.org/wiki/Allotopic_expression
  25. https://en.wikipedia.org/wiki/Hydrolase
  26. https://en.wikipedia.org/wiki/Telomere
  27. Shengnan Y, et al. A Modified Nucleoside 6-thio-2’-deoxyguanosine Exhibits Anti-tumor Activity in Gliomas. Clin Cancer Res 2021 Dec 15; 27(24): 6800–6814. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0374. PMID: 34593527.
  28. https://www.sens.org/our-research/intro-to-sens-research/
  29. https://en.wikipedia.org/wiki/Synapse
  30. https://en.wikipedia.org/wiki/Amyloid_plaques
  31. https://en.wikipedia.org/wiki/Neurofibrillary_tangle
  32. https://sl.wikipedia.org/wiki/Nevroglija
  33. https://sl.wikipedia.org/wiki/Nevron
  34. https://sl.wikipedia.org/wiki/Organel
  35. https://sl.wikipedia.org/wiki/Mitohondrij
  36. https://en.wikipedia.org/wiki/Ship_of_Theseus
  37. Björklund A, Lindvall O. Cell replacement therapies for central nervous system disorders. Nat Neurosci 2000 Jun; 3(6): 537-44. doi: 10.1038/75705. PMID: 10816308.
  38. Austad SN. Is aging programed? Aging Cell 2004 Oct; 3(5): 249-51. doi: 10.1111/j.1474-9728.2004.00112.x. PMID: 15379846.
  39. https://sl.wikipedia.org/wiki/Naravni_izbor
  40. Kirkwood TB. Time of our lives. What controls the length of life? EMBO Rep 2005 Jul; 6 Spec No (Suppl 1): S4-8. doi: 10.1038/sj.embor.7400419. PMID: 15995661; PMCID: PMC1369269.
  41. Kowald A, Kirkwood TBL. Can aging be programmed? A critical literature review. Aging Cell 2016 Dec; 15(6): 986-998. doi: 10.1111/acel.12510. Epub 2016 Aug 17. PMID: 27534524; PMCID: PMC6398523.
  42. de Grey ADNJ. Do we have genes that exist to hasten aging? New data, new arguments, but the answer is still no. Curr Aging Sci 2015; 8(1): 24-33. doi: 10.2174/1874609808666150421131304. PMID: 25902458.
  43. https://singularityhub.com/2017/11/10/3-dangerous-ideas-from-ray-kurzweil/
  44. https://longevity.technology/longevity-escape-velocity-by-2035-and-it-will-be-free/
  45. Wissler Gerdes EO, Misra A, Netto JME, Tchkonia T, Kirkland JL. Strategies for late phase preclinical and early clinical trials of senolytics. Mech aging Dev 2021 Dec; 200: 111591. doi: 10.1016/j.mad.2021.111591. Epub 2021 Oct 23. PMID: 34699859; PMCID: PMC8627448.
  46. https://www.sens.org/srf-publications/
  47. https://en.m.wikipedia.org/wiki/Timeline_of_senescence_research
  48. https://www.lifespan.io/road-maps/the-rejuvenation-roadmap/
  49. https://www.fightaging.org/faq/#progress-in-sens